PEG衍生物在PROTAC Linker中的应用

2022-06-24

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  PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera,蛋白靶向降解嵌合体)是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC分子由三部分组成:靶向结合目标蛋白的配体、招募E3泛素连接酶的配体以及两者之间的连接链(linker)。PROTAC分子与靶蛋白和E3泛素连接酶形成稳定的三元复合物,E3泛素连接酶为靶蛋白贴上泛素标签,泛素化的靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。而非共价PROTAC分子可与三元复合物解离,从而循环使用。

  

 

Fig 1 PROTAC分子组成及作用机制[1]

 

  PROTAC linker将E3泛素连接酶配体与靶蛋白配体连接起来,其中linker的设计与选择对于PROTAC分子的成药性非常重要。Linker的类型、长度和连接位点会影响PROTAC的结构刚性、疏水性和溶解性等,从而影响三元复合物的形成及最终的降解活性。

  PEG是PROTAC开发中最常用的linker,据统计,在已报道的PROTAC分子中有54%使用了PEG作为linker[2]。

  PEG linker在PROTAC中的作用:

  1. PEG的引入可以增加PROTAC分子的水溶性,影响细胞渗透性,从而影响口服吸收。

  2. 通过使用不同链长的PEG可轻松实现对 linker长度系统性的改变,影响PROTAC分子的降解效率。

  3. 使用各种双官能化的PEG linker,能够简单、快速地组装具有不同连接基团的分子,加速筛选得到有效的降解结构。

  相较于传统的小分子抑制剂,PROTAC技术在活性、选择性、靶向“不可成药”蛋白、克服耐药性及用药途径等方面更有优势,近年来发展迅速,已成为新药研发中的一大利器。键凯科技专注于PROTAC Linker的研发,提供具有各种活性基团的高纯度PEG linker,持续助力您的研发项目开发。键凯科技期待与您合作!

 

References:

[1] Sun X, Gao H, Yang Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:64.

[2] Troup RI, Fallan C, Baud MGJ. Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review. Explor Target Antitumor Ther. 2020;1:273-312.

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