PEG衍生物在ADC Linker中的应用

2023-03-10

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抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）是发展较快的抗癌药物之一，它由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成（Fig 1. A），兼具了抗体药物的高特异性靶向能力及传统小分子细胞毒药物的强效杀伤作用。其通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的抗原特异性识别，通过细胞内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中降解释放出细胞毒素，从而导致靶细胞凋亡（Fig 1. B）。目前，全球范围内已有14个ADC药物陆续获批上市，上百个ADC处于不同的临床研究阶段。

Fig 1 ADC结构及作用机制[1]

连接抗体和细胞毒药物的linker是ADC中的重要组成部分，linker的设计与选择对于ADC药物的安全性和有效性至关重要。ADC linker设计中关键的考量因素包括：1. 在血液循环中保持高稳定性；2. 可实现在目标组织中高效释放小分子毒素；3. 具有一定亲水性，避免ADC聚集体的产生。根据小分子毒素的释放机制，大多数ADC药物使用的linker可分为两类：可切割和不可切割linker。[2]
PEG linker在ADC 的开发中应用广泛，ADC linker中引入PEG间隔子会对ADC的特性产生影响：

1. 调节物理化学性质，例如平衡小分子毒素的疏水性、增加溶解性、提高DAR值、减少ADC的聚集。

2. 改善药效学特性，例如可影响小分子毒素的释放效率，从而影响疗效。

3. 优化药代动力学特性，例如改变ADC的清除率、提高半衰期、改变生物分布等。

很多已上市或处于临床研究阶段的 ADC药物都使用了PEG linker，例如，已上市药物Zynlonta®（loncastuximab tesirine，Fig 2）和 Trodelvy®（sacituzumab govitecan，Fig 3）。

Fig 2 loncastuximab tesirine [3]

Fig 3 sacituzumab govitecan [4]

 

使用各种双官能化的PEG linker，能够简单、快速地与不同结构组合形成不同类型的ADC linker，同时可实现定点偶联。此外，多分支PEG衍生物的使用不仅可以增加载药量，而且可以构建承载多个不同毒素的 ADC分子，为新一代ADC药物的开发提供支持。

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References:
[1] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33-46.
[2] Giese MW, Woodman RH, Hermanson GT, Davis PD. Chapter 9 The Use of Uniform PEG Compounds in the Design of ADCs.  Chemical Linkers in Antibody-Drug Conjugates (ADCs): The Royal Society of Chemistry; 2022. p. 286-376.
[3] Furqan F, Hamadani M. Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a review of clinical data. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221087511.
[4] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.

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